发病机制
发病机制：WD的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说，目前以前二种学说获得多数学者赞同。
1.铜代谢合成障碍
多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明，血清铜蓝蛋白减少是WD体内铜积蓄的主要原因。但铜蓝蛋白为何缺乏，尚未完全阐明。Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C，然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白，而WD患者仅存在铜蓝蛋白D，而几乎没有C部分，故引致铜蓝蛋白合成障碍。
2.胆道铜排泄障碍
正常成人每日需从食物中吸收铜2～5mg，铜离子进人体内后，大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜，运送到肝脏，在肝细胞内转与各种球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)。一般血浆中的总铜量90%～95%以铜蓝蛋白形式存在，仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在，后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外，大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出，少数由尿排出。即正常人从食物中吸收的铜，除体内生理需要外，过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄。Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量，发现WD组显著低于对照组，提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄积的重要原因。
铜是人体必需的微量元素，作为辅基参与多种重要生物酶合成。正常成人每日从饮食摄取铜2～5mg，约30%在胃、十二指肠及空肠上端吸收入血，大部分与白蛋白疏松结合进入肝细胞，在肝细胞中铜与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)，CP有氧化酶活性，呈深蓝色，剩余铜被结合到其他特殊铜蛋白中。正常人每日胆汁排铜量约1200μg。约70%的CP存在于血浆，其余存在于血管外，血液循环中90%～95%的铜结合在CP上。CP有重要生理功能，可作为铜的供体参与细胞色素C及其他铜蛋白合成，具有亚铁氧化酶作用，将亚铁氧化为高铁状态，使氧还原成水。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。WD患者铜蓝蛋白合成障碍，90%以上患者血清CP量明显减少，但肝内前铜蓝蛋白(Apo-CP)含量及结构正常，提示生化障碍发生在肝内Apo-CP与铜结合环节，CP合成障碍是本病基本的遗传缺陷。肝内铜代谢紊乱引起血清CP合成障碍，导致血清铜及CP降低，尿铜排泄增多，胆道排铜减少，过量铜在肝脏、脑、肾脏及角膜等组织沉积致病，但约5%的Wilson病人血清CP水平正常难以解释。
近年研究已确定CP基因位于13号染色体(13q14-21)，有多种突变型，表达CP是132kD糖蛋白，由1046个氨基酸残基组成单条多肽链，结合6个三种不同类型铜离子。WD患者铜蓝蛋白前体无异常，基因及表达产物无变化，从遗传基因角度不能解释WD血清CP明显减少。基因突变有明显遗传异质性，突变方式包括转换(A→G)、颠换(C→G)、缺失(CCC→CC)及插入(T→TT)，其中C→G颠换最常见，造成编码氨基酸变化(如组氨酸变成谷氨酸、天门冬氨酸变成丝氨酸)及移码突变，至今发现的突变均涉及ATP酶功能区。WD基因突变引起编码P型ATP酶(也称ATP7B)功能改变，ATP7B主要功能是铜转运，部分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和组织沉积致病。
WD的分子发病机制存在种族差异，欧美患者ATP7B基因高频突变点是14号外显子，处于ATP7B基因磷酸化区及ATP结合区，两个功能区基因突变使功能消失，导致酶缺乏，转运过程中能量引起铜离子在细胞内滞留。中国WD患者高频突变点8号外显子在整个ATP7B基因中处于跨膜功能区，引起蛋白质一级、二级结构改变，导致细胞膜铜转运停滞而致病。
WD的病理表现为大量的铜沉积于组织。病变特征性地分布于脑组织、肝脏、肾脏及角膜等处。脑病变以壳核最早和明显，其次为苍白球、尾状核及大脑皮质，丘脑底核、红核、黑质、丘脑及齿状核亦可受累。神经元显著减少或完全脱失，轴突变性和星形胶质细胞增生。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，可见棕黄色细小铜颗粒沉积，严重者角膜中央区及间质细胞中也可见到。肝脏外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似坏死后
肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。
临床表现
临床表现：临床主要表现为神经精神症状与肝脏症状两大方面。欧美报道，约70%的HLD患者以神经症状为首发症状，肝脏症状次之。国内有文章报道以神经症状起病者占47.48%，肝脏症状起病者占39.96%，其次为骨关节及肾脏损害症状。
1.神经精神症状
(1)震颤：早期常限于上肢，渐延及全身。多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。
(2)发音障碍与
吞咽困难：多见于儿童期发病的HLD。说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃；也可含糊不清、暴发性或震颤性语言。
吞咽困难多发生于晚期患者。
(3)肌张力改变：大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。
(4)癫痫发作：较少见。国内曾有人总结418例HLD中，1l例(2.6%)于病程中出现不同类型癫痫发作，其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作，仅1例为失神发作。
(5)精神症状：早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数HLD具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、
妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为
精神分裂症。
2.肝脏症状 以肝脏表现为首发症状有：
(1)通常5～10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性。临床表现为，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度
黄疸，病情迅速恶化，多于1周至1个月左右，常被误诊为重症病毒性肝炎而按“肝炎”抢救无效死亡，往往在其同胞被确诊为HLD后，回顾病史时方考虑本病可能。倘若能早期诊断，予以确当、强力驱铜和庇肝综合治疗，半数以上可获缓解。
(2)半数患者在5～10岁内，出现一过性
黄疸、短期谷丙转氨酶增高及(或)轻度
腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。倘若在神经系统症状出现前，及时行系统驱铜治疗，常可长期防止肝脏和脑症状出现。
(3)少儿期缓慢进行性食欲不振、轻度
黄疸、肝脏肿大和
腹水，酷似
肝硬化的表现。经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状。神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2～3个月内发展至肝性脑病。因此，对原因不明的
肝硬化少儿患者，如进行详细的神经系统检查，往往能发现肌张力改变或病理反射等中枢神经系统阳性体征，再进一步行铜代谢检查，可获得早期诊断和及时治疗。
(4)部分青少年患者可表现缓慢进行性脾脏肿大，并引致贫血、白细胞及(或)血小板减少等
脾功能亢进征象，一般在脾切除及(或)门静脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡；少数患者因食管静脉破裂致
上消化道出血而迅速促发神经症状。
(5)肝脏症状发生于其他症状后：
①先出现神经症状，长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生
黄疸、
腹水乃至肝性脑病。
②以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝
脾肿大及(或)肝功能异常。
3.角膜色素环 角膜色素环(Kayser-Fleisher环，K-F环)肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。
4.临床分型
(1)潜伏型(亚临床型)：一般为患者的一级亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。
(2)显性型(临床表现型)：
①脑型(以神经症状为核心症状)：
A.广义肝豆状核变性型：临床特征为，一般于15岁以前发病；肌僵直显著，震颤轻；晚期呈全身扭转痉挛。
B.舞蹈-手足徐动型：儿童多见，以脸面不自主扭动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特征，少数呈投掷样运动。
C.假性硬化型：临床特征为：大多于20岁以后起病，全身震颤较明显，而肌僵直较轻。
D.精神障碍型：以重精神症状为首发症状，神经症状较轻或缺如，常易误诊为
精神分裂症等各种重精神病。
②脊髓型或脑脊髓型：此型极少见，脊髓型临床特征为：多见于10～20岁男性患者，对称性痉挛性截瘫为主要表现。如伴有意识不清、
言语错乱和震颤等脑症状，称脑脊髓型。
③骨-肌型：临床特征为，大多于17～18岁发病；明显骨关节症状及四肢近端肌无力、肌萎缩；神经症状和肝症状较轻或缺如；病情发展缓慢，预后较良好。但作者长期随访发现，晚期也可出现肌僵直等锥体外系及(或)肝脏症状。
④腹型：临床特征为，5～10岁前常以发热、严重
黄疸、中度
腹水突然起病；进展迅速，往往在1周至1个月内死亡；生前无锥体外系症状。
⑤脑-内脏混合型：本组以肝型最多见，临床表现多样，主要有下列特征：青少年发生缓慢进行性
脾大，酷似门静脉高压症；儿童期发生原因不明的进行性
肝硬化，如晚期出现神经症状，称脑-肝型。另一部分脑型患者，不恰当或不规则治疗而达晚期，常并有
肝硬化等肝症状，亦属脑-肝型范畴。
实验室检查
实验室检查：
1.血清CP及
血清铜氧化酶活性测定是本病重要的诊断依据 ①
血清铜蓝蛋白测定：WD患者血清CP＜0.2g/L(正常值0.26～0.36g/L)，甚至为零，血清CP值与病情、病程及驱铜疗效无关，不能作为病情监测或疗效观察指标；新生儿血清CP值只有正常人的1/5，以后迅速升高，2～3个月达到成人水平；12岁前儿童血清CP矫正公式为：矫正后CP值=血清CP测定值×[(12-年龄)×1.7]；须注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白-热量不足性营养不良等；②WD患者血清CP氧化酶活力＜0.2密度(正常值0.2～0.532光密度)。
2.微量铜测定 ①
血清铜测定：正常人为14.7～20.5mmol/L，90%的WD患者
血清铜降低，
血清铜与病情和疗效无关，原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、肾病综合征及严重营养不良等患者
血清铜也可降低；②
尿铜测定：多数WD患者24小时
尿铜量显著增加，服排铜药后
尿铜进一步增高，体内蓄积铜大量排出后
尿铜量渐降低，
尿铜量可作为临床调整排铜药剂量参考指标；WD患者通常
尿铜量＞200μg/24h(正常＜50μg/24h)，个别高达1200μg/24h，少数患者正常或稍高；青霉胺负荷试验：口服青霉胺后正常人和未经治疗患者
尿铜明显增高，但患者更显著；慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等
尿铜量也增高；③肝铜量测定：是诊断WD金标准，由于难以普遍接受肝穿刺，不能作为常规检查，生化检查不能确诊的病例测定肝铜量是必要的，正常肝铜含量50μg/g干重，WD患者多为250μg以上/g干重，杂合子及肝病患者肝铜含量虽可增高，但不超过250μg/g干重，穿刺肝组织恰为新生肝硬化结节可出现假阴性；④离体培养皮肤成纤维细胞铜含量测定：最早由Chan等(1980)报道，国内陈嵘等(1994)建立稳定的离体培养皮肤成纤维细胞模型，对WD患者、杂合子及正常人皮肤成纤维细胞离体传代培养，经高浓度铜孵育后WD患者胞浆内铜/蛋白比值远高于杂合子组及正常对照组，二者完全无重叠，可确诊不典型病例；⑤放射性铜测定：口服或静脉注射64Cu或67Cu后，示踪观察它与
铜蓝蛋白动力学变化，健康人放射性铜进入血液与血浆蛋白结合，出现第一次血浓度高峰，放射性铜进入肝脏并与肝铜蛋白(包括Apo-CP)结合，血浆放射性铜浓度下降，带放射性铜的肝铜蛋白释放入血出现第二次血浓度高峰；患者可出现四种异常：肝脏摄取铜障碍使第一次放射性血铜浓度高峰延长；放射性铜与CP结合障碍不出现第二次浓度高峰；胆道排铜障碍使粪便中放射性铜排泄减少而尿中排泄增加；放射性铜在体内转换延长。
3.肝肾功能检查 某些WD患者早期可无肝功能异常，肝损害可出现不同程度肝功能异常如
血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等；肾功能损害可出现
血清尿素氮及肌酐增高、尿蛋白等。
